Das menschliche Dopamin-Transporter-Gen (DAT1 oder SLC6A3) wurde mit verschiedenen hirnverwandten Krankheiten und Verhaltensmerkmalen in Verbindung gebracht und als solches in experimentellen und klinischen Einstellungen intensiv untersucht. Die Fülle der Forschungsdaten hat jedoch den biologischen Mechanismus der DAT-Regulation nicht aufgeklärt; ebenso ergaben Studien von DAT-Genotyp-Phänotyp-Assoziationen inkonsistente Ergebnisse.
Daher ist unser Verständnis der Kontrolle des DAT-Proteinprodukts unvollständig; dieses Wissen zu haben ist entscheidend, da DAT die Hauptrolle im dopaminergen Kreislauf des Gehirns spielt. Dementsprechend haben wir die genomischen Eigenschaften des SLC6A3-Gens, die eine Sensitivität für die Regulation verleihen könnten, neu bewertet, wobei wir die Hypothese aufstellten, dass seine einzigartigen genomischen Eigenschaften die hochdynamische, regionsspezifische DAT-Expression erleichtern und somit mehrere regulatorische Modi ermöglichen könnten.
Unsere umfassenden bioinformatischen Analysen ergaben sehr charakteristische genomische Merkmale des SLC6A3, darunter eine hohe interindividuelle Variabilität seiner Sequenz (897 SNPs, etwa 90 Repeats und mehrere CNVs, die alle Abkürzungen abstrakt buchstabieren) und eine ausgeprägte Empfindlichkeit gegenüber der Regulation durch epigenetische Mechanismen, wie aus der GC-bias-Zusammensetzung (0,55) des SLC6A3 und zahlreichen intragenen CpG-Inseln (27 CGIs) ersichtlich ist.
Wir schlagen vor, dass diese einzigartige Kombination der genomischen Merkmale und der regulatorischen Attribute die differenzielle Expression des DAT1-Gens ermöglicht und scheinbar widersprüchliche Anforderungen an seine Regulation erfüllt, d.h. Robustheit der regionsspezifischen Expression und funktionelle Dynamik.
Die Neurotransmission von Dopamin (DA) liegt den Kernfunktionen des Gehirns zugrunde, darunter Fortbewegung, Verhalten, Kognition und Motivation; folglich führt eine Störung der Dopamin-Signalübertragung zu verschiedenen neuropsychiatrischen Störungen und Zuständen, z.B. Parkinson, Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Sucht.
Der Dopamintransporter (DAT) spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation der DA-Signalübertragung. Er moduliert die Dynamik und die Konzentration von DA im synaptischen Spalt, indem er extrazelluläre DA in den präsynaptischen Terminal zurückführt. Veränderungen in der DAT-Verfügbarkeit im Gehirn wirken sich direkt auf die Konzentration der synaptischen DA und die Kinetik ihrer Wiederaufnahme aus.
Genomic Features of the Human Dopamine Transporter Gene and Its Potential Epigenetic States: Implications for Phenotypic Diversity | Link zur Quelle
